Перипортальный стеатоз у мышей влияет на различные параметры перицентрального метаболизма лекарств.

Научные отчеты, том 12, Номер статьи: 21825 (2022) Цитировать эту статью

1093 доступа

1 Цитаты

7 Альтметрика

Подробности о метриках

Мало что известно о влиянии морфологических нарушений в отдельных зонах на метаболическую зональность. Недавно было описано, что перипортальный фиброз действительно влияет на экспрессию белков CYP, набора перицентрально расположенных ферментов, метаболизирующих лекарства. Здесь мы исследовали, может ли перипортальный стеатоз иметь аналогичный эффект. Перипортальный стеатоз индуцировали у мышей C57BL6/J при кормлении ими диетой с высоким содержанием жиров и низким содержанием метионина/холина в течение двух или четырех недель. Тяжесть стеатоза определяли количественно с помощью анализа изображений. Триглицериды и активность CYP определяли количественно с помощью фотометрического или флуорометрического анализа. Распределение CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6 и CYP2E1 визуализировали с помощью иммуногистохимии. Фармакокинетические параметры тестируемых препаратов определяли после введения смеси препаратов (кофеин, кодеин и мидазолам). Диетическая модель привела к развитию смешанного стеатоза от умеренной до тяжелой степени, ограниченного перипортальными и среднезональными областями. Перипортальный стеатоз не влиял на зональное распределение экспрессии CYP, но активность отдельных CYP была связана с тяжестью стеатоза. Выведение кофеина ускорялось при микровезикулярном стеатозе, тогда как выведение мидазолама задерживалось при макровезикулярном стеатозе. Таким образом, перипортальный стеатоз влияет на параметры перицентрально расположенного метаболизма лекарств. Это наблюдение требует дальнейшего изучения очень сложной взаимосвязи между стеатозом и метаболизмом лекарств, а также лежащих в основе механизмов передачи сигналов.

Мало что известно о морфологических изменениях в отдельных дольковых зонах, влияющих на функцию печени, например, на метаболизм лекарств, зависимый от цитохрома p450 (CYP).

Ферменты цитохрома p450 представляют собой суперсемейство белков, катализирующих окисление органических веществ, что является важным этапом детоксикации лекарств1,2. Ферменты CYP встречаются во всех основных органах, но преимущественно в печени2. Печеночные ферменты CYP обычно экспрессируются в перицентральной области печеночной дольки3. Это важно, поскольку различные метаболические пути и функции подвержены пространственной организации вдоль порто-центральной оси в дольке печени – феномен, называемый метаболической зональностью4,5,6,7.

Кажется очевидным, что некроз или повреждение перицентральной области будут влиять на перицентральную экспрессию, а также на активность ферментов CYP8. Однако влияние перипортального повреждения или изменений на перицентральные процессы довольно неуловимо. Появились первые доказательства того, что перипортальные изменения также могут влиять на перицентральные метаболические процессы. Галлаб и др. недавно показали, что перицентральный и перипортальный фиброз оказывают одинаковое влияние на зональную экспрессию печеночных белков CYP. В обоих случаях фиброз вызывал легкую или полную потерю перицентральной экспрессии CYP8. Однако они не исследовали активность CYP in vivo или ex-vivo.

Такие заболевания, как жировая болезнь печени, могут влиять на зональную экспрессию ферментов CYP и, возможно, также на зональность функции. Например, экспериментальные и клинические исследования последовательно сообщают, что CYP3A4 подавляется при ожирении печени с точки зрения активности, уровня экспрессии или фармакокинетики (ФК)9,10,11,12,13. Напротив, большинство, но не все исследования на людях и животных показывают, что CYP2E1 активируется при неалкогольном стеатогепатите с точки зрения активности или экспрессии9,10,14,15,16. Напротив, у пациентов также наблюдалось снижение экспрессии белка и мРНК CYP2E117. Кроме того, у крыс, находящихся на диете с дефицитом метионин-холина (MCD), активность CYP2E1 была снижена с точки зрения активности и экспрессии мРНК12.

В целом влияние стеатоза на метаболизм лекарств обсуждается спорно18 (подробности см. в дополнительной таблице S2). До сих пор не уделялось большого внимания четкому описанию выраженности, типа и зональности накопления жира. Эти факторы, возможно, влияют на характер экспрессии CYP и/или активность CYP и, следовательно, на опосредованную CYP функцию, такую ​​как метаболизм лекарств.